Лечение депрессии прозаком

Прозак (флуоксетин) - селективный ингибитор обратного захвата серотонина с минимальным воздействием на другие нейротрансмиттеры (D.H.Guze, M.Gitlin, 1994; L.J.Cohen, C.L.Devane, 1996).

В отличие от других ингибиторов обратного захвата серотонина, прозак образует активный метаболит - норфлуоксетин, который по выраженности ингибируюшего эффекта мало уступает флуоксетину (B.E.Leonard, 1995).
     Клинический эффект прозака проявляется через некоторое время после начала лечения, несмотря на то, что подавление обратного захвата серотонина начинается практически сразу. Данные о длительности интервала между началом лечения депрессии и началом клинического эффекта - противоречивы(M.M.Katz, M.A.Riddle, P.B.Chappell et al. 1997). Одни авторы (Р.Я.Вовин, М.В.Иванов, Г.Э.Мазо и др., 1995; M.M.Katz, S.H.Kozlow, J.W.Maas et al. 1987; S.Z.Holman, G.D.Tollefson, 1994) считали, что отчетливое клиническое улучшение наступает на первой неделе приема препарата, другие - через 3-8 недель (J.F.Wernicke, S.R.Dunlop, B.E.Dornseif et al. 1987; E.Schureizer, K.Rickels, J.D.Amsterdam et al. 1990). М.П.Андрусенко (1998) отмечал достоверное снижение тяжести депрессивной симптоматики только к 28 дню лечения, А.П.Музыченко, А.Н.Богдан (1999) первые признаки улучшения констатировали к концу 2-й недели, а значительное улучшение - по истечении 7 недель терапии. В случаях затяжных депрессий с высокой резистентностью к терапии ТЦА эффект от терапии прозаком наступал к концу 11 недели (J.D.Amsterdam, G.Maisling, L.Potter, 1994; A.J.Feint, S.L.Rifat, 1996).
     Результаты исследования Датской университетской группы по изучению антидепрессантов (1986,1990) указывали, что клинический эффект флуоксетина обнаруживался позднее, чем при терапии ТЦА, т.е. не ранее, чем через 3 недели.
     Терапевтический эффект развивался медленнее по мере увеличения возраста больных (М.П.Андрусенко, 1998). Так, если у больных до 60 лет отчетливый регресс депрессивных симптомов имел место на 2 - 4 неделе лечения, то у пациентов старческого возраста - на 4 - 6-ой.
     При анализе эффективности лечения депрессий прозаком легких, средних и тяжелых депрессий прослеживается разноречивость данных. M.Lader (1988), S.A.Montgomery, H.Dufour, S.Brion et al. (1988), C.M.Jr. Beasley, M.E.Saylek, G.E.Cunninghfm et al. (1990)  считали, что препарат наиболее эффективен при лечении средних и легких депрессий. В более поздней работе S.A.Montgomery (1989), а также S.Levine, R.Deo, K.Mahadevan (1987), A.C.Pande, M.E.Sayler (1993) доказали высокую эффективность прозака при тяжелых депрессиях. Более того, многие исследователи полагали, что эффективность прозака при тяжелых депрессиях приравнивалась к эффективности амитриптилина (B.Martenson, S.Nyberg, G.Toresson et al. 1989; A.S.Hale, P.E.Stokes, 1991; C.M.Beasley, M.E.Sayler, J.H.Potvin, 1993), но при этом наблюдалось меньшее количество побочных эффектов (L.F.Fabre, M.B.Scharf, T.M.Jtil, 1991; C.L.Bowden, A.F.Schatzberg, A.Rosenbaum et al. 1993; F.K.Yudd, K.Moore, T.R.Norman et al. 1993). M.Muijen, D.Roy, T.Silvestone et al. (1988), K.B.Wells, A.Steward, R.D.Hays et al (1989) утверждали, что показатель эффективности при лечении флуоксетином вообще не зависел от тяжести депрессивного расстройства. Однако большинство авторов все же склонялись к мысли, что препарат более эффективен при лечении легких депрессий (S.K.Dunlop, B.E.Dornseif, J.E.Wernicke, 1990; C.A.Orengo, 1996).
     А.Б.Смулевич, В.Н.Козырев, А.Л.Сыркин (1997) так же констатировали, что прозак является препаратом выбора при легких депрессиях и депрессиях средней степени тяжести, но при преобладании в клинической картине депрессии признаков негативной аффективности (болезненного бесчувствия, явлений моральной анестезии с чувством умственного «оскудения», депрессивной девитализации, апатии, ангедонии, дисфории).
     Эффективность лечения прозаком зависела от дозы. Так, в работе J.Wernike, J.Bosomworth, E.Ashbrook (1985) сравнивалась эффективность препарата с использованием фиксированных доз на уровне 20,40, 60 мг/сут. Доказана наибольшая эффективность дозы 40 мг/сут. Однако единства взглядов нет и в этом вопросе. T.Schweizer, K.Rickels, J.D.Amsterdam et al. (1990) в своем исследовании больным, не реагировавшим на дозу 20 мг/сут. первые 3 недели лечения, по принципу случайной выборки назначили 60 мг/сут. Примерно у 50% больных, изначально не отвечавших на лечение, отмечено значительное улучшение.
     Разноречивость данных определялась и по поводу воздействия прозака на тревогу и ажитацию. По результатам работы M.Hamilton (1988), флуоксетин вызывал тревогу у 60 - 90% больных, ажитацию - у 60 - 70%. Исследование И.Я.Гуровича, А.Б.Шмуклера, А.В.Колчина (1995) также свидетельствуют об осторожности при назначении прозака больным, в структуре депрессии которых существует ощутимая тревога. С.Пужинский (1997) считал, что вообще флуоксетин близок к профилю действия имипрамина с его растормаживающим действием, способным усиливать тревогу и беспокойство.
     Противоположную точку зрения высказывали М.П.Андрусенко (1998), J.H.Heiligenstein, E.F.Coccarlo, J.H.Potvin et al (1992), R.V.Fuller (1996). По их мнению, флуоксетин эффективен при купировании тревоги и ажитации. Более того, в работах J.P.Feigliner (1985), G.D.Tollefson, S.Z.Holman, V.T.Sayler et al. (1996) указывалось, что эффективность флуоксетина при депрессиях, протекающих с тревогой, не ниже, чем при терапии амитриптилином, но при этом у флуоксетина гораздо меньше побочных эффектов (J.P.Feighner, 1985; G.D.Tollefson, S.L.Holman, M.E.Sayler, J.H.Potvin, 1994).
     Исследователи C.M.Beasley, M.E.Sayler, J.G.Bosomworth, J.F.Wernicke (1991) показали, что флуоксетин эффективно устранял депрессию вне зависимости «от психомоторной активности в исходном состоянии».
     Однако более устойчивым является мнение, что прозак целесообразнее назначать пациентам с ведущим аффектом тоски или апатии, а также при адинамических депрессиях (В.В.Калинин, 1992; И.Я.Гурович, А.Б.Шмуклер, А.В.Колчин, 1994 ; В.Ф.Войцех, 1998), т.к. он является антидепрессантом с довольно выраженным стимулирующим эффектом. М.П.Андрусенко (1998) находил, что усиление симптомов тревоги, ажитации, раздражительности связано с возрастом пациентов: у лиц пожилого возраста  в 1,5 - 2 раза выше, чем в группе больных среднего возраста.
     В ряде публикаций приводятся данные, что флуоксетин усиливал агрессию и суицидальные тенденции (M.H.Teicher, C.Glod, J.O.Cole, 1990; R.A.King et al. 1991, A.C.Power, P.J.Cowen, 1992), что, возможно, связано со снижением активности серотонина (B.Murphy, M.J.Kelleher, 1994), со снижением уровня 5-НТ и его метаболитов в ЦНС (J.J.Mann, S.Kapur, 1991; S.A.Montgomery et al. 1992; R.A.Ring, R.H.Segman, G.M.Anderson, 1994) или с акатизией (A.J.Rotschild, C.A.Locke, 1991), которая могла возникнуть на фоне другой медикаментозной терапии. Другие исследователи связь акатизии с суицидальными тенденциями отрицали (J.F.Lipineski et al. 1989; G.D.Tollefson et al. 1994). В.Ф.Войцех (1998) усиление суицидальных мыслей связывал с усилением тревоги, которая чаще появлялась в начале лечения депрессии у больных с диссоциированной триадой.
     Однако многие исследователи утверждали, что прозак, напротив, редуцирует суицидальную настроенность и тенденции (J.J.Mann, F.K.Goodwin, C.O'Brien et al. 1992; L.J.Goldstein, A.H.Rampey, J.Y.Potvin et al. 1993; G.D.Tollefson, J.Faweett, G.Winokur et al. 1993; M.G.Warshaw, M.B.Keler, 1996). C.M.Beasley, B.E.Domseif, J.C.Bosomworth et al. (1992) выявили, что при лечении флуоксетином суицидальные тенденции встречались более чем в 2 раза реже (1,2%), чем при плацебо (2,6%), и были, примерно, на одном уровне с терапией трициклическими антидепрессантами. Аналогичных взглядов придерживались B.Murphy, M.J.Kelleher (1994), R.A.King, M.A.Riddle, P.B.Chappell (1991), K.Dasgupta (1990). Данные A.Bandecchi (1991), S.R.Sakead (1995) показывали, что флуоксетин сильнее, чем ТЦА подавляли стремление к самоубийству.
     Спорным является вопрос о влиянии прозака на расстройства сна. L.F.Fabre, M.B.Icharf, T.M.Jfil (1991), M. Van Moffaert, F.Banholome, P.Cosyns et al. (1995), W.G.Satterlee, D.Fanes (1995) доказали, что прозак при депрессии купировал инсомнию; S.Puzynski (1996), напротив, - значительно усиливал. Р.Я.Вовин, М.В.Иванов, Г.Э.Мазо (1995) описывали обратимые нарушения сна. С.Н.Мосолов, В.В.Калинин, Е.Г.Костюкова и др. (1994) выделяли два отчетливых полярных эффекта: полная нормализация сна и нарастание инсомнии. Анализ этих противоположных эффектов показал, что они тесно связаны с тревожным компонентом: при нарастании тревоги в ответ на применение флуоксетина - усиление инсомнии и, напротив, при снижении выраженности тревоги - улучшение сна. Аналогичных взглядов придерживались J.L.Cladhorn, 1992; L.P.Doogan, V.Caillard,1992; A.Kiev1992. По данным L.F.Fabre, M.B.Icharf (1991), по действию на инсомнию флуоксетин сопоставим с нортриптилином, но уступает амитриптилину.
     В настоящее время проведена сравнительная оценка действия флуоксетина с имипрамином (J.Cohn, C.Wilcox, 1985; P.Stark, C.Hardison, 1985; M.Lader, 1988), с амитриптилином (J.P.Feighner, 1985; H.L.Masco, M.S.Sheetz, 1985), с доксепином (J.Feighner, J.Cohn, 1985; M.Lader, 1988), кломипрамином (R.Noguera, R.Altuna, E.Alvarez et al.1991), нортриптилином (L.F.Fabre, M.D.Icharf, T.M.Jfil, 1991). Результаты не были однозначными. Так, J.Cohn, C.Wilcox (1985), P.Stark, C.Hardison (1985) определили превосходство флуоксетина над имипрамином практически по всем анализируемым параметрам, в то время как S.Levine, R.Deo, K.Mahadevan (1987), J.Feighner, W.Boyer, Ch.H.Merideth et al. (1989) не установили никаких преимуществ одного препарата над другим. В исследованиях G.Choulinard (1985) зарегистрировано статистически значимое превосходство амитриптилина над флуоксетином, а в работе J.Young, A.Coleman, M.Lader (1987) существенных различий в эффективности между препаратами выявлено не было. По мнению M.Lader (1988), флуоксетин показывал по сравнению с ТЦА более высокий индекс эффективности (терапевтический эффект в баллах, побочные эффекты в баллах) за счет меньших побочных эффектов, в то время как действие на собственно депрессивные симптомы у препаратов, примерно одинаковое.
     В работах отечественных и зарубежных исследователей происходило сравнение флуоксетина не только с антидепрессантами старого поколения, но и с новыми антидепрессантами. Р.Я.Вовин, М.В.Иванов, Г.Э.Мазо (1995) и др. уточнили сравнительную психотропную активность флуоксетина, флювоксамина, сертралина. Было установлено, что прозак обладает наибольшей антидепрессивной активностью (особенно тимического компонента) и способен воздействовать на атипичные депрессивные структуры. С.Н.Мосолов, В.В.Калинин, Е.Г.Костюкова и др. (1994) провели сравнительную оценку действия флуоксетина и сертралина и заключили, что под влиянием обоих препаратов, прежде всего, редуцировались аффект тоски, идеи самоуничижения, заторможенность. А.П.Музыченко, П.Н.Богдан (1999), изучая терапевтическое действие флуоксетина, сертралина и пароксетина, отмечали ослабление тоски, безысходности, появление желания что-либо делать, уверенности.
     Сравнение флуоксетина с препаратами ИМАО осуществлялось в единичных работах. Так, F.W.Reimherr, O.R.Wood, B.Byerle et al. (1984) утверждали, что флуоксетин не менее эффективен, чем ИМАО, у больных с атипичной депрессией.
     По некоторым данным (A.J.Feint, S.L.Rifat, 1996), на терапию трициклическими антидепрессантами не реагируют или не переносят ее около 40% больных депрессией. Поэтому прозак рекомендован для преодоления резистентности при лечении затяжных и хронических депрессий (C.M.Jr Beasley, M.E.Sayler, G.E.Cunningham et al. 1990; J.D.Amsterdam, G.Maisling, L.Potter, 1994; F.J.Flint, S.L.Rifat, 1996). При этом эффективность при смене ТЦА на прозак - от 51% до 62%.
     Применение флуоксетина оказалось эффективным для преодоления резистентности, если его добавлять к традиционным ТЦА (J.B.Wellurg, J.F.Rosenbaum, J.Biederman et al. 1989; D.Horgan, 1993; J.M.Zajecka, H.Jeffries, J.Faweett, 1995). При этом приводились разные данные. J.B.Wellurg, J.F.Rosenbaum, J.Biederman et al. (1989) показали, что улучшение состояния наступало в 87% случаев, а  J.M.Zajecka, H.Jeffries, J.Faweett, (1995)  - только в 48%. По мнению K.A.Phillips, A.A.Nierenberg (1994), преодоление резистентности осуществлялось за счет того, что в присутствии флуоксетина уровень ТЦА в крови может повышаться в 4 - 11 раз. Особенно комбинированная терапия показана больным тяжелыми депрессиями (J.G.Nelson, C.M.Mazure, M.B.Bowers et al. 1991).
     Некоторые авторы (P.E.Stokes, 1996; S.A.Montgomery. 1996) рекомендовали флуоксетин в качестве поддерживающей терапии, которая должна продолжаться до 6 - 9 месяцев после наступления полной ремиссии. По мнению S.A.Montgomery (1994), длительная терапия флуоксетином должна проводиться в 2 этапа: предотвращение рецидива только что излеченного депрессивного эпизода и профилактика развития повторных депрессий. На профилактическую эффективность прозака указывали T.B.Pearlistein, A.B.Stone (1994); M.Fava, S.V.Rappe, J.A.Pava et al. (1995); M. Van Moffaert et al. (1995). На профилактической эффективности флуоксетина не сказывался несистематический пропуск приема препарата на один-три дня ввиду длительного периода полужизни (от 24 до 72 часов) - A.E.Gilman, L.S.Goodman, T.W.Rall et al. (1990). В работе J.F.Rosenbaum, M.Fava, S.L.Hoogetal (1998) было проверено сообщение о том, что при длительном лечении флуоксетином (до 24 месяцев) его обрыв приводит к бессоннице, нервозности, тошноте, беспокойству и головокружениям. Авторами наблюдались лишь единичные случаи невыраженных указанных расстройств.
     В целом, характер побочных эффектов флуоксетина, соотношение терапевтического и побочных эффектов - не совсем ясен (С.Н.Мосолов, В.В.Калинин, Е.Г.Костюкова и др., 1994). Однако авторы все же утверждали, что наиболее часто возникали тремор и усиление тревоги с трудностями засыпания, несколько реже наблюдались запоры и головная боль. У ряда больных значительное усиление тревоги не позволяло продолжать курс терапии. По мнению J.Feighner, J.Cohn (1985), S.Levine, R.Deo, K.Mahadevan (1987), M.Lader (1988), флуоксетин наиболее часто вызывал нервозность, нарушение сна, тремор, тошноту, потливость, сонливость в дневное время. J.Wernicke, J.Bosomworth, E.Ashbrook (1985) усматривали зависимость побочных эффектов от принимаемой дозы; наиболее часто они возникали при дозе 60 мг/сут. Побочные эффекты, прежде всего, включали тошноту, диаррею, затем тревогу и анорексию, что вынуждало больных уже на ранних этапах лечения прекращать прием флуоксетина.
     C.L.Cooper (1988) утверждал, что побочные эффекты типа бессонницы, тревожности, требовали отмены препарата в 2 - 3%, аллергия - в 3%. Автор дает сведения о головных болях, головокружениях, треморе, сухости во рту, потливости и нарушениях зрения, которые встречались в его наблюдениях реже, чем тревожность, нарастание инсомнии, аллергические реакции, тошнота, диаррея.
     По информации фирмы Lilly примерно у 20% больных возникала тошнота, но частота отмены в связи с тошнотой составляла лишь 3%, что находилось в соответствии с данными по имипрамину (P.Stark, C.L.Hardison, 1985). В целом, считается, что частота отмены из-за побочных эффектов у ТЦА в 1,5 - 2 раза выше, чем у флуоксетина: 29,6% против 18,6% (C.M.Beasley, M.E.Sayler, 1990); 31,0% против 17,0% (научно-исследовательские лаборатории фирмы Лилли).
     R.T.Davidson (1994) указывал на снижение либидо (1,6%) или половую дисфункцию (1,9%) при приеме малых доз флуоксетина. На больших дозах (60 80 мг/сут.) возникали проблемы с оргазмом у мужчин и женщин, с эякуляцией у мужчин: J.D.Herman, A.W.Brotman, M.H.Pollack (1990); J.Zajeka, J.Fawcect, M.Ichaff et al. (1991) - в 8% случаев; F.M.Jacobsen (1992) - в 34%; W.M.Patterson (1993) - в 75%. Подчеркивалось, что причины таких больших колебаний (от 8 до 75%) - не ясны.
     Описывались и редкие экстрапирамидные нарушения в виде акатизии, острых дистонических реакций, паркинсонизма, а также дискинетических нарушений, наступавших после отмены (C.L.De Vane, 1992; 1994; 1995).
     А.Б.Смулевич, А.Л.Сыркин, М.Ю.Дробишев и др. (1997) описали 2 случая (из 25) отмены препарата в первую неделю приема в результате развившейся тошноты и диареи.
     В целом риск побочных эффектов возрастает при применении доз свыше 20 мг/сут. (А.Б.Смулевич, В.Н.Козырев, А.Л.Сыркин, 1987).
     В экспресс-информации «Безопасность лекарств» (1998) отмечено, что при применении флуоксетина (аропакса) в Австралии (без авторов, но со ссылками на статьи) участились случаи кровотечений и кровоподтеков. Наиболее частыми были влагалищные кровотечения, кровоподтеки в яичках, гематурия и ректальные геморрагии.
     Практически все исследователи подчеркивали слабую кардиотоксичность флуоксетина. А.Б.Смулевич, А.Л.Сыркин, М.Ю.Дробишев и др. (1997) применяли флуоксетин при депрессиях у больных в возрасте 44 - 64 лет с постинфарктным кардиосклерозом и стенокардией П и Ш функционального класса. Лишь у 1 пациента из 25 обследованных через 3 - 4 часа после каждого приема препарата возникали кратковременные, не сопровождающиеся изменениями ЭКГ, жалобы на дискомфорт за грудиной.
     В целом большинством исследователей отмечался более доброкачественный профиль побочных эффектов, по сравнению с ТЦА, которые оказывают более сильное антихолинергическое действие, более кардиотоксичны, подавляют когнитивные функции.
     Следовательно, сведения и о втором препарате - флуоксетине (прозак, аропакса) не лишены противоречий, несмотря на длительные сроки изучения и применения в терапии депрессий.